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藥物與藥物穩定性實驗方法相關講解

時間:2020-3-7 16:15:14

概述

    穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下,含量隨時間變化的規律,為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據,同時預測藥品的有效期。

穩定性試驗的基本要求

1、穩定性試驗 包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥或一批制劑進行,加速試驗和長期試驗用三批供試品進行。

2、原料藥供試品 應是一定規模生產的,供試品量相當于制劑穩定性試驗所要求的批量,其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品也應是一定規模生產的,如片劑(或膠囊劑)至少在10000片(或膠囊劑10000粒)左右,其處方與生產工藝應與大生產一致。

大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需至少應為各項試驗所需總量的10倍。

3、供試品的質量標準 應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。

4、加速試驗與長期試驗 所用供試品的包裝應與上市產品一致。

5、研究藥物穩定性要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物和其他變化所生成的產物)檢查方法,并對方法進行驗證,以保證藥物穩定性結果時可靠性。在穩定性試驗中,應重視降解產物的檢查。

6、由于放大試驗比規模生產的數量要小,故申報者應歡諾在獲得批準后,從放大試驗轉入規模生產時,對最初通過生產驗證的3批規模生產的產品仍需進行加速試驗和長期性試驗。

《中國藥典》2010年版對穩定性試驗的指導原則分網部分,憲一部分為原料藥備分為藥物制劑。原料藥與藥物制劑均需進行影響因索試驗、加速試驗、長期試驗。(次)

原料藥

1、影響因素試驗

影響因素試驗(stress testing,也稱強化試驗)是在比加速試驗史激烈的條件下洪公其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因索及可能的降解途徑與降解,為制劑生產工藝、包裝、貯存條件以及建立降解產物分析方法提供科學依據。

① 高溫試驗
供試品開口置于適宜的潔凈容器中,60℃溫度下放置10天,于第5天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。 若供試品含量低于規定限度,則在40℃條件下同法進行上述試驗;若60℃無明顯變化,不再進行40℃試驗。

② 高濕度試驗
供試品開口置于恒濕密閉容器中,在25℃、相對濕度90% 土5%條件下放置10天,于第5和10天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測,同時準確稱量試驗前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕、潮解性能。

若吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%土5%條件下同法進行上述試驗;若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求,則不再洪行此項試驗。

恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據不同相對濕度的要求,可以選擇NaCl飽和溶液(相對濕度75%士1%,15.5~60)或KNO,飽和溶液(相對濕度92.5%,25℃)。

③ 強光照射試驗 供試品開口放置在適宜的光照裝置內,于照度為4500lx士500lx的條件下放置10天,于第5和10天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。 光照裝置可采用“可調光照箱”(參見《中國藥典》二部附錄XIXC)。

此外,根據藥物的性質,必要時可設計試驗,探討pH與氧及其他條件對藥物穩定性的影響,并研究分解產物的分析方法。創新藥物應對分解產物的性質進行必要的分析。

2、加速試驗

加速試驗(accelerated testing)是在超常的條件下進行,其目的是通過加速藥物的化學或物理變化,為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要 的資料。

原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗,供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40℃士2℃、相對濕度75%土5%的條件下放置6個月。

在試驗期的第1,2,3和6個月取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。在上述條件下,如6個月內供試品經檢測不符合制定的質量標準,則應在溫度30℃士2℃,相對濕度65%+5%(可用Na,CrO飽和溶液,30相對濕度為64.8%)的情況下進行加速試顯,對溫度特別敏感的藥物,預計只能在冰箱中(4~8℃)保存,其加速試驗可在溫發25℃士2℃、相對濕度60%士10%的條件下進行,時間為6個月。

3、長期試驗
長期試驗(long-term testing)是在接近藥品的實際貯存條件下進行,其目的是為制動物的有效期提供依據。供試品3批,市售包裝,在溫度25士2℃相對濕度60%士10%條件下放置12個月,或在溫度30℃土2℃相對濕度65%土5%的條件下放置12個月,每3個月取樣1次,即于036,9和12個月取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月后仍繼續考察,分別于1824和36個月取樣檢測。將結果與0月比較,以確定藥物的有效期。

由于實驗數據的分散性,一般應按95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如3批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期;若差別較大,則取其最短為有效期。如果數據表明測定結果變化很小,說明藥物是很穩定的,則不做統計分析。長期試驗采用的溫度為25℃土2℃、相對濕度為60%士10%,或在溫度30℃士2℃,相對濕度65%士5%,是根據國際氣候帶制定的。

對溫度特別敏感的藥物制劑,長期試驗可在溫度為6℃+2℃的條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測,12個月以后仍需按規定繼續考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。

藥物制劑

對于藥物制劑的穩定性研究,首先應查閱原料藥穩定性的有關資料,了解溫度、濕度、光肥寸原料藥穩定性的影啊,開在處方篩選與工藝設計過程中根據主藥與輔料的主要性質,參考原料藥的試驗方法,進行必要的影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。

1、影響因素試驗

藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產工藝及包裝條件。 供試品用1批進行,將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴封的完整性)除去外包裝,置適宜的開口容器中,進行高溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗,試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同。

2、加速試驗

加速試驗能為藥物制劑的處方設計、工藝改進、質量研究、包裝改進、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40C士2C相對濕度75%土5%條件下放置6個月。

所用設備與取樣間隔完全同原料藥。在試驗期第1,2,3和6個月末分別取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。在上述條件下,如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準,則應在溫度30℃土2℃、相對濕度65%士5%的情況下進行加速試驗,時間仍為6個月。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃土2℃、相對濕度65%土5%的條件進行試驗,其他要求與上述相同。對溫度特別敏感的藥物制劑的加速試驗同原料藥。

對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,例 如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等,則應在溫度40℃土2℃相對濕度25%2%(CH,COOK·1.5H,0飽和溶液)的條件下進行試驗。

3、長期試驗

長期試驗供試品3批,市售包裝,具體實驗方案完全與原料藥相同。 對于包裝在半透性谷希中的藥物制劑,則應在溫度25℃土2℃相對濕度40%,或30℃士2℃相對濕度30%+5%的條件下進行試驗。此外,有些藥物制劑還應考察臨用時配制和使用過程中的穩定性。

穩定性重點考察項目   深圳市富易達儀器有限公司

 

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