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新原料藥和制劑的光穩定性試驗

時間:2020-3-7 16:10:43

新原料藥和制劑的光穩定性試驗

1. 通則

ICH三方協調的新原料藥和制劑穩定性試驗指導原則(以下稱總指導原則)指出光照試驗是強力破壞試驗的組成部分。本文是總指導原則的附件,主要針對光穩定性試驗進行闡述。

A、序言

新原料藥和制劑的光穩定特性應經過考察并評估,適當的光照應不會引起不可接受的變化。通常,光穩定性試驗批次按照總指導原則中“批次選擇”采用一批樣品。在某些情況下,如產品發生變更或變化(如處方、包裝)時,應重新進行光穩定性試驗。是否需要重新進行光穩定性試驗,則應依據申報時測定的光穩定特性及產品變更和/或變化的類型確定。

本指導原則主要闡述注冊申報新分子實體及其制劑所需報送的光穩定性試驗資料,不包括已使用的藥物(如在使用中的)的光穩定性試驗及總指導原則中未涵蓋的申請內容。如果有已經證明其科學合理性的替代方法也可采用。

光穩定性試驗研究包括:

    Ⅰ)原料藥試驗;

    Ⅱ)除去內包裝的制劑試驗;

    如需要,再進行

    Ⅲ)除去外包裝(帶內包裝)的制劑試驗;

    如需要,再進行

    Ⅳ) 上市包裝的制劑試驗。

制劑的試驗是依據“制劑光穩定性決策流程圖”,通過對其光暴露試驗是否產生了不可接受的變化的結果判斷進行設計。“可接受的變化”是指該變化在申請者論證的合理的限度內。

國家/地區應對光敏性原料藥和制劑的標簽制定相應的要求。

B、光源

以下所述的光源可用于光穩定性試驗。除非采用其他合理的方法,申請者應對溫度進行適當的控制,以減少局部環境溫度變化對試驗的影響,或在相同環境中增加暗度控制樣品(避光對照)。藥品生產商/申請者可根據光源制造商提供的光譜分布說明書選擇1和2中介紹的光源。

選項1:

采用任何輸出相似于D65/ID65發射標準的光源,如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]。ID65相當于室內間接日光標準。若光源發射光低于320nm,應濾光除去。

選項 2:

相同的樣品應同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。

冷白熒光燈應具有ISO10977(1993)所規定的類似輸出功率。

近紫外熒光燈應具有320~400nm的光譜范圍,并在350~370nm有最大發射能量;在320~360nm及360~400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。

C、方法

在確認研究中,樣品應暴露在總照度不低于1.2×106Lux·hr,近紫外能量不低于200w·hr/m2的光源下,可對原料藥和制劑進行直接比較。

樣品可并排暴露于經驗證過的光化線強度測定系統下,以確保獲得規定的光暴露量;或在用經校正的測光儀/照度儀監測的條件下,持續相當的時間。附錄中提供了光化線強度測定方法的實例。

若用遮光對照樣品(如用鋁箔包裝)作為暗度控制(dark controls)考察由熱引起的變化對總變化的影響,應將其與受試樣品并排放置。

2. 原料藥

原料藥的光穩定性試驗應包括兩個部分:強制降解試驗和確認試驗。

強制降解試驗研究的目的是評價原料藥的總體光敏感性,并建立測試方法及闡明降解路徑。試驗樣品包括原料藥和/或原料藥的簡單溶液/混懸液,用于進行分析方法驗證。研究樣品應置于化學惰性的透明容器中。強制降解研究可能采用不同的暴露條件,而暴露條件的選擇則應依據藥物本身的光敏感性及所用光源的強度。為建立并驗證分析測試方法,應采用適宜的暴露條件,如果樣品發生過量的降解,即可終止試驗研究。對光穩定的藥物,則在合理的光暴露后即可以終止研究。申請者可自行設計這些試驗,但其應證明所采用的暴露水平是合理的。

在強制條件下,可以觀察到在確認研究條件下不可能產生的分解產物,這一信息對建立及驗證分析方法是非常有用的。如果試驗證明這些降解產物在確認研究中并不會產生,則無需對這些降解產物進行進一步的檢測。

然后應進行確認研究,確認研究是為該原料藥的儲藏、包裝、標簽等提供所需要的信息(設計這些研究所需的信息,參見1.C,“方法”和2.A,“樣品的放置”項下的要求)。

通常,在研發階段光穩定性試驗只需測試一批樣品,如果藥物明顯是光穩定的或是光不穩定的,可以根據總指導原則,選擇一批樣品來確認光穩定性特征。如果確認研究結果仍不明確其光穩定特性,則應加試兩個批號的樣品,樣品的選擇應符合總指導原則的要求。

A、樣品的放置

應考慮受試樣品的物理性質,并采取措施如冷藏和/或置密閉容器中,以確保物理狀態的變化(如升華、蒸發、熔化)所造成的影響最小。即應采取各種預防措施以使供試樣品光照時受其他因素的影響最小化。無論與進行的試驗有無關系,都應考慮并排除樣品與包裝材料之間可能存在的相互作用。

固體原料藥樣品,應取適量放在適宜的玻璃或塑料碟中,必要時用透明蓋子保護。固體原料藥應分散在容器中,厚度不超過3mm。液體原料藥應置于化學惰性的透明容器中。

B、樣品的分析

光暴露試驗一結束,立即檢查樣品物理性質(如外觀、溶液的顏色或澄清度)的所有變化,并進行含量和降解產物的測定,所用方法應經過相應的方法學驗證,證實其適用于檢測光化反應產生的降解物質。

對于固體原料藥的取樣,應確保每一項試驗中所用的樣品具有代表性。對于光照后可能會不均勻的物質,取樣時需將整個樣品均質化。如果試驗中采用暗度控制對照樣品(可用各種方法將樣品保護起來不受光照),則應與光照過的樣品同時測定。

C、結果判斷

“強制降解”研究的設計應能為建立并驗證“確認研究”的試驗方法提供所需要的信息。所建的試驗方法應能分離并檢測確認研究中出現的光降解物質。在評價研究結果時,重要的是應認識到這些試驗是強力破壞試驗的一部分,故無需設定光降解變化定性或定量的限度。

確認研究應能確定在制劑生產和處方配制過程中所必要的預防措施,以及是否需要避光包裝。當評價確認研究結果,確定光照所引起的變化是否可以接受時,必需同時考慮其他規范的穩定性研究結果,以確保藥物在使用期內符合規定的限度。(見ICH穩定性及雜質指導原則)

3. 制劑

通常,制劑的光穩定性研究應進行一系列的試驗。首先,制劑應完全暴露進行試驗;如有必要,以直接包裝進行試驗;如再有必要,以上市包裝進行試驗。試驗應一直做到其結果顯示該制劑可以充分抵御光照為止。制劑應按1.C 章節中所描述的方法進行光暴露試驗。

一般來說,在研發階段只需測試一批樣品。如果藥物的光穩定特性是確定的,明顯是光穩定的或是不穩定的,光穩定試驗應按照總指導原則所述的方法選擇一個批號進行;如果確認研究結果仍不明確其光穩定特性,則應加試兩個批號的樣品。

有些制劑已證明其內包裝完全避光,如鋁管或鋁罐,一般只需進行制劑的直接暴露試驗。

有些制劑如輸液、皮膚乳膏等,還應進行一些附加試驗以證明其使用時的光穩定性;試驗的設計取決于制劑的使用方式,申請者可自行考慮。

所有的分析方法均應經過相應的方法學驗證。

A 樣品的放置

應考慮受試樣品的物理性質,并應采取措施如冷藏和/或置密閉容器中,以確保物理狀態變化(如升華、蒸發、熔化)所造成的影響最小。即應采取各種預防措施以使供試樣品光照時受其他因素的影響最小化。無論與進行的試驗有無關系,都應考慮并排除樣品與包裝材料之間可能存在的相互作用。

除去包裝的受試樣品應與原料藥條件相似,保證受到最大面積的光照,如,片劑,膠囊劑應分散為單層。

如果受試樣品不能直接暴露(如藥品易氧化),樣品應放在有保護的惰性透明容器中(如石英容器)。

如果制劑需在內包裝或在上市包裝條件下進行試驗,樣品應水平放置或橫向面對光源,以保證樣品獲得盡可能均勻的光照。當試驗樣品為大體積容器包裝(如分包裝)時,試驗條件可能要進行調整。

B 樣品的分析

光暴露試驗一結束, 立即檢查樣品物理性質(如外觀、溶液的澄清度或顏色、固體制劑如膠囊劑等的溶出度/崩解時限)的所有變化,并進行含量和降解產物的測定。所用方法應經過相應的方法學驗證,證實其適用于檢測光化學降解過程中所產生的物質。

對粉末樣品,取樣時應確保每一份測定的供試品具有代表性。對固體口服制劑,取樣應適量,如20片片劑或20粒(膠囊劑)。對光照后可能不均一的樣品(如乳膏劑、軟膏劑、混懸劑等),同樣應考慮取樣的代表性,如對整個樣品進行均質化或溶解。如果試驗中采用暗度控制對照樣品,則應與光照過的樣品同時測定。

C、結果判斷

根據變化的程度,可能需要采用特殊的標簽或包裝以減少制劑對光的暴露。當評價光穩定性研究測定結果,確定光暴露引起的變化是否可以接受時,必需綜合考慮其他規范的穩定性研究結果,以確保藥品在貨架期內符合其質量標準的規定。(見ICH 穩定性和雜質指導原則)

4. 附錄

A. 奎寧化學光化線強度測定

以下詳細介紹監控暴露在近UV熒光燈(根據FDA/國家標準和技術研究所)下的光化線強度測定方法。對其他光源/光化系統,也可使用相同的方法,但各光化線測定系統均應對所采用的光源進行校正。

準備足量的2%(W/V)鹽酸奎寧二水合物的水溶液(必要時加熱溶解)。

方法1

將10ml溶液置20ml無色安瓿中,密封,作為樣品;另將10ml溶液置20ml無色安瓿中(見注1),密封,用鋁箔包裹避光,作為對照; 將上述兩安瓿置光源中光照數小時后,在400nm波長處,1cm石英池,測定樣品的吸光度(At)和對照的吸光度(Ao),計算二者的吸光度差△A=At-Ao。光照時間應足夠,要確?!鰽不小于0.9。

方法2

將溶液置1cm石英池中,作為樣品;另將溶液置另一石英池中,用鋁箔包好,作為對照;將樣品和對照置光源下暴露數小時,在400nm波長處分別測定At與Ao,計算二者的吸光度差△A=At-Ao。光照時間應足夠,要確?!鰽不小于0.5。

如經證實可采用其他合適的包裝,則可使用其他經驗證的光化線測量儀。

注1:安瓿的形狀與尺寸(見日本工業標準(JIS)R3512(1974) 中安瓿的質量標準)。

5. 術語

內包裝(Immediate(Primary)pack) 指包裝中直接接觸原料藥或制劑的包裝,包括包裝上的標簽。

上市包裝(Markting pack) 指內包裝和其他層次包裝(如紙盒)的總和。

強制降解試驗研究(Forced degradation testing studies) 指有意地使樣品降解的試驗,該研究通常在原料藥研發階段進行,目的是評價藥物的總體光敏感性,并建立測試方法和/或闡明其降解的路徑。

確認研究 (Confirmatory studies) 指在標準化條件下確定光穩定性特征的試驗研究。該研究用于確定生產工藝和處方配制中應采取的保護性措施,以及決定是否需要采用避光包裝或特殊標簽來保護藥品并減少光暴露。確認研究樣品批次的確定,應依據總指導原則中規定的長期和加速試驗批次的選擇原則。

6. 參考文獻

用奎寧的光化線強度測定法校正藥物光穩定性試驗中的紫外輻射強度。

 

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