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9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則

時間:2019-9-15 14:06:44

9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則

 

穩定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律,為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據,同時通過試驗建立藥品的有效期。
    穩定性試驗的基本要求是:

(1)穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用 1 批原料藥物或 1 批制劑進行;如果試驗結果不明確,則應加試 2 個批次樣品。 生物制品應直接使用 3 個批次。 加速試驗與長期試驗要求用 3 批供試品進行。

(2)原料藥物供試品應是一定規模生產的。供試品量相當于制劑穩定性試驗所要求的批量,原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產品,其處方與工藝應與大生產一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑,每批放大試驗的規模,片劑至少應通常為 100000 片,膠囊劑至少應為 100 000 粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的 10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數量,根據情況另定。

(3)供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。

(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。

(5)研究藥物穩定性,要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)的檢查方法,并對方法進行驗證,以保證藥物穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中,應重視降解產物的檢查。

(6)由于放大試驗比規模生產的數量要小,故申報者應承諾在獲得批準后,從放大試驗轉入規模生產時,對最初通過生產驗證的 3 批規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。

(7)對包裝在非滲透容器內的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失,其穩定性研究可在任何濕度下進行。制劑質量的“顯著變化”通常定義為: ①含量與初始值相差 5%;或采用生物或免疫法測定時效價不符合規定;②任何降解產物超過標準限度要求;③外觀、物理常數、功能試驗(如顏色、相分離、再分散性、粘結、硬度、每撳劑量等)不符合標準要求。然而,一些物理性能(如:栓劑的變軟、霜劑的熔化等)的變化可能會在加速試驗條件下出現; ④對于某些劑型, pH 值不符合規定; ⑤12 個制劑單位的溶出度不符合標準的規定。

 

本指導原則分兩部分,第一部分為原料藥物,第二部分為藥物制劑。


一、原料藥物
原料藥物要進行以下試驗。
    (一)影響因素試驗
    此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物,為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據。供試品可以用1 批原料藥物進行,將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養皿),攤成≤5mm 厚的薄層,疏松原料藥物攤成≤10mm 厚的薄層,進行以下試驗。當試驗結果發現降解產物有明顯的變化,應考慮其潛在的危害性,必要時應對降解產物進行定性或定量分析。
    (1)高溫試驗試品開口置適宜的潔凈容器中, 60℃溫度下放置 10 天,于第 5天和第 10 天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。若供試品含量低于規定限度,則在 40℃條件下同法進行試驗。若 60℃:無明顯變化,不再進行 40℃試驗。

(2)高濕試驗供試品開口置恒濕密閉容器中,在 25℃分別于相對濕度 90%±5%條件下放置 10 天,于第 5 天和第 10 天取樣,按穩定性重點考察項目要求檢測,同時準確稱量試驗前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重 5% 以上,則在相對濕度 75%±5%條件下,同法進行試驗;若吸濕增重 5% 以下,其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據不同相對濕度的要求,可以選擇 NaCl 飽和溶液(相對濕度 75%±1%,15.5?60℃), KNO3 飽和溶液(相對濕度 92.5%, 25℃) 。
    (3)強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內, 光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發射標準的光源,或同時暴露于冷2020 版通則第一次征求意見稿白熒光燈和近紫外燈下,并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下放置 10 天,于第 5 天和第 10 天取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。關于光照裝置,建議采用定型設備“可調光照箱”,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數相應光源使達到規定照度。箱中供試品臺高度可以調節,箱上方安裝抽風機以排除可能產生的熱量,箱上配有照度計,可隨時監測箱內照度,光照箱應不受自然光的干擾,并保持照度恒定,同時防止塵埃進人光照箱內。此外,根據藥物的性質必要時可設計試驗:原料藥在溶液或混懸液狀態時,或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應考察對藥物穩定性的影響, 并研究分解產物的分析方法。創新藥物應對分解產物的性質進行必要的分析。 冷凍保存的原料藥物,應驗證其在多次反復凍融條件下產品質量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產物并不形成,則可不必再做專門檢查。


    (二)加速試驗
    此項試驗是在加速條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化,探討藥物的穩定性,為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批,按市售包裝,在溫度 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%的條件下放置 6 個月。所用設備應能控制溫度±2℃、相對濕度±5% ,并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第 1 個月、 2 個月、 3 個月、 6 個月末分別取樣一次,按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下,如 6 個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準,則應在中間條件下即在溫度 30℃± 2℃、相對濕度 65%±5% 的情況下(可用 Na2CrO4 飽和溶液, 30℃,相對濕度 64.8%)進行加速試驗,時間至少 12 個月,應包括所有的考察項目,檢測至少包含初始和末次的4 個時間點(如 0、 6、 9、 12 月)。 加速試驗,建議采用隔水式電熱恒溫培養箱(20?60℃)。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器,設備應能控制所需溫度,且設備內各部分溫度應該均勻,并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。

對溫度特別敏感的藥物,預計只能在冰箱中(4?8℃)保存,此種藥物的加速試驗,可在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±10%的條件下進行,時間為 6 個月。對擬冷凍貯藏的藥物,應對一批樣品在溫度(如: 5℃±3℃或 25℃±2℃)下放置適當的時間進行試驗,以了解短期偏離標簽貯藏條件(如運輸或搬運時)對藥物的影響。

(三)長期試驗

長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行,其目的是為制定藥物的有效期提供依據。供試品3 批,市售包裝,在溫度25℃±2℃,相對濕度60%±10%的條件下放置12 個月,或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5% 的條件下放置12個月,這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的,至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣一次,分別于 0 個月、3 個月、6 個月、9 個月、12 個月取樣按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以后,仍需繼續考察,分別于18個月、24個月、36個月,取樣進行檢測。將結果與0個月比較,以確定藥物的有效期。由于實驗數據的分散性,一般應按 95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如3批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期,若差別較大則取其最短的為有效期。如果數據表明,測定結果變化很小,說明藥物是很穩定的,則不作統計分析。
    對溫度特別敏感的藥物,長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測,12個月以后,仍需按規定繼續考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。對擬冷凍貯藏的藥物,長期試驗可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12個月。
    長期試驗采用的溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%,或溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%,是根據國際氣候帶制定的。

國際氣候帶見下表。

氣候帶

計算數據

推算數據

溫度①/℃

MKT②/℃

RH/%

溫度/℃

RH/%

Ⅰ溫帶
Ⅱ地中海氣候、亞熱帶
Ⅲ干熱帶
Ⅳ濕熱帶

20.0
21.6
26.4
26.7

20.0
22.0
27.9
27.4

42
52
35
76

21
25
30
30

45
60
35
70

①記錄溫度;②MKT 為平均動力學溫度。

溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、西歐(葡萄牙——希臘);干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶,部分地區屬濕熱帶,故長期試驗采用溫度為 25℃±2℃、相對濕度為 60%±10%,或溫度 30℃±2℃、相對濕度65%±5%,與美、日、歐國際協調委員會(ICH)采用條件基本是一致的。
原料藥物進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶,但所用材料與封裝條件應與大桶一致。

二、藥物制劑
    藥物制劑穩定性研究,首先應查閱原料藥物穩定性有關資料,特別了解溫度、濕度、光線對原料藥物穩定性的影響,并在處方篩選與工藝設計過程中,根據主藥與輔料性質,參考原料藥物的試驗方法,進行影響因素試驗、加速試驗與長期試驗, 符合一定條件可以應用括號法和矩陣法簡化試驗方案。


   (一)影響因素試驗
    2020 版通則第一次征求意見稿藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產工藝及包裝條件。供試品用 1 批進行,將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴封的完整性),除去外包裝,置適宜的開口容器中,進行髙溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗,試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同,重點考察項目見附表。
對于需冷凍保存的中間產物或藥物制劑,應驗證其在多次反復凍融條件下產品質量的變化情況。


   (二)加速試驗
    此項試驗是在加速條件下進行,其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化,探討藥物制劑的穩定性,為處方設計、工藝改進、質量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批,按市售包裝,在溫度 40℃±2℃、相對濕度 75%±5% 的條件下放置 6 個月。所用設備應能控制溫度±2℃、相對濕度±5%,并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間第 1 個月、 2 個月、 3個月、 6 個月末分別取樣一次,按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下,如6 個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準,則應在中間條件下即在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%的情況下進行加速試驗,時間至少 12 個月,應包括所有的考察項目,檢測至少包含初始和末次的 4 個時間點(如 0、 6、 9、 12 月)。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥物相同。
    對溫度特別敏感的藥物制劑,預計只能在冰箱(4?8℃)內保存使用,此類藥物制劑的加速試驗,可在溫度 25℃±2℃,相對濕度 60% ±10%的條件下進行,時間為 6 個月。對擬冷凍貯藏的制劑,應對一批樣品在溫度(如: 5℃±3℃或 25℃±2℃)下放置適當的時間進行試驗,以了解短期偏離標簽貯藏條件(如運輸或搬運時)對制劑的影響。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%的條件進行2020 版通則第一次征求意見稿試驗,其他要求與上述相同。
    對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等,則應在溫度 40℃±2℃、相對濕度 25%±5%的條件(可用 CH3COOK•1.5 H2O 飽和溶液)進行試驗。
   (三)長期試驗
    長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行,其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。供試品 3 批,市售包裝,在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±10%的條件下放置 12 個月,或在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5% 的條件下放置 12 個月,這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的,至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個月取樣一次,分別于 0 個月、 3 個月、 6 個月、 9個月、 12 個月取樣,按穩定性重點考察項目進行檢測。 12 個月以后,仍需繼續考察,分別于 18 個月、 24 個月、 36 個月取樣進行檢測。將結果與 0 個月比較以確定藥品的有效期。由于實測數據的分散性,一般應按 95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如 3 批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期限。若差別較大,則取其最短的為有效期。數據表明很穩定的藥品,不作統計分析。對溫度特別敏感的藥品,長期試驗可在溫度 6℃±2℃的條件下放置 12 個月,按上述時間要求進行檢測, 12 個月以后,仍需按規定繼續考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。對擬冷凍貯藏的制劑,長期試驗可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12 個月,貨架期應根據長期試驗放置條件下實際時間的數據而定。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,則應在溫度 25℃±2℃、相對濕度 40%±5%,或 30℃±2℃、相對濕度 35%±5%的條件進行試驗,至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。
    對于生物制品,應充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、條件(溫度、濕度、振動情況等)、產品包裝(外包裝、內包裝等)、產品放置和溫度監控情況(監控器的數量、位置等)等對產品質量的影響。此外,有些藥物制劑還應考察臨用時配制和使用過程中的穩定性。 例如,應2020 版通則第一次征求意見稿對配制或稀釋后使用、在特殊環境(如高原低壓、海洋高鹽霧等環境)使用的制劑開展相應的穩定性研究,同時還應對藥物的配伍穩定性進行研究,為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據。

 

穩定性重點考察項目

 

原料藥物及主要劑型的重點考察項目見附表,表中未列入的考察項目及劑型,可根據劑型及品種的特點制訂。對于緩控釋制劑、腸溶制劑等應考察釋放度等,微粒制劑應考察粒徑或包封率或泄漏率等。

 

附表 原料藥物及制劑穩定性重點考察項目參考表

劑型

穩定性重點考察項目

劑型

穩定性重點考察項目

原料藥
片劑
膠囊劑
注射劑
栓劑
軟膏劑
乳膏劑
糊劑
凝膠劑
眼用制劑
丸劑
糖漿劑
口服溶液

脂質體

性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性及根據品種性質選定的考察項目
性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度
性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度、水分、軟膠囊要檢查有無沉淀
性狀、含量、 pH 值、可見異物、不溶性
微粒、有關物質,應考察無菌
性狀、含量、融變時限、有關物質
性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質
性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質、分層現象
性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質

性狀、均勻性、含量、有關物質、粒度、乳膠劑應檢查分層現象
如為溶液,應考察性狀、可見異物、含量、 pH 值、有關物質;如為混懸液,還應考察粒度、再分散性;洗眼劑還應考察無菌;眼丸劑應考察粒度與無菌
性狀、含量、有關物質、溶散時限
性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、 pH 值
性狀、含量、澄清度、有關物質
性狀、 粒徑、包封率、溶血磷脂、含量等。

口服乳劑
口服混懸劑
散劑
氣霧劑
噴霧劑
吸入氣霧劑、噴霧劑
吸入粉霧劑
吸入液體制劑
顆粒劑
貼劑(透
皮貼劑)
沖洗劑、
洗劑、灌
腸劑
搽劑、涂
劑、涂膜

耳用制劑
鼻用制劑

性狀、含量、分層現象、有關物質
性狀、含量、沉降體積比、有關物質、再分散性
性狀、含量、粒度、有關物質、外觀均勻度\遞送劑量均一性、微粒子劑量、有關物質、每瓶總撳次、噴出總量、噴射速率、每撳噴量、泄漏率不同放置位置(正、倒、側放)的有關物質、 每瓶總吸次、每噴噴霧、每噴主藥含量、遞送速率和遞送總量、微細粒子劑量
不同放置方位(正、倒、側放)的
有關物質,遞送劑量、微細粒子劑量、泄漏率
有關物質、遞送劑量、微細粒子劑
量、水分有關物質、 遞送速率、遞送總量、微細粒子劑量
性狀、含量、粒度、有關物質、溶
化性或溶出度或釋放度
性狀、含量、有關物質、釋放度、
粘附力
性狀、含量、有關物質、分層能力
(乳狀型)、分散性(混懸型),沖洗劑應考察無菌
性狀、含量、有關物質、分層現象
(乳狀型)、分散性(混懸型),涂膜劑還應考察成膜性
性狀、含量、有關物質,耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查
性狀、 pH 值、含量、有關物質、
鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查

注:有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)應說明其生成產物的數目及量的變化,如有可能應說明有關物質中何者為原料中的中間體,何者為降解產物,穩定性試驗重點考察降解產物。

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